Farmacoterapia del dolore e delle malattie neuropsichiatriche S. Govoni

Dolore tra dipendenza e opiofobia

L’analgesia è un tema complesso e i farmaci analgesici comprendono molecole con meccanismi, efficacia e pericolosità molto diverse che vanno da sostanze di impiego comune appartenenti alla famiglia degli antinfiammatori steroidei a farmaci con azione potente sul sistema nervoso centrale come alcuni anticonvulsivanti e gli oppioidi che vanno utilizzati sotto stretto controllo medico. Questi ultimi, di cui la morfina è la molecola più nota, presentano problemi di assuefazione e dipendenza che sebbene siano limitati nel paziente affetto da dolore quando sono utilizzati in modo appropriato costituiscono una preoccupazione medica sempre presente e richiedono adeguati protocolli per la somministrazione e la sospensione del trattamento.

DOLORE

Il dolore è un’esperienza sensoria e emotiva spiacevole, associata con un danno tessutaleattuale o potenziale o descritta come tale. Il dolore è sempre soggettivo (International Association for the Study of Pain).

ANALGESIA

Riduzione specifica della percezione del dolore senza modificazione delle altre percezioni sensorie.

Fattori che influenzano il dolore riferito dai pazienti

Il dolore è un'esperienza individuale influenzata da molti fattori

L’immagine è liberamente tratta da un vecchio articolo del British Medical Journal, riportato in bibliografia, che bene illustra alcuni elementi individuali che modulano la percezione del dolore. Non esiste nessun dolore “immaginario” e il medico deve sempre considerare la descrizione e l’espressione di sofferenza del paziente cercando di alleviarne la condizione. Risposta ai farmaci antidolorifici è variabile e la scelta del farmaco dipende dal tipo di dolore.

Classificazione del dolore

Dolore acuto

Causato da trauma tissutale e dall’attivazione dei recettori periferici nel punto di lesione. Il trauma stimola le risposte caratteristiche dei nocicettori e le loro connessioni centrali coinvolgendo anche il controllo centrale del sistema nervoso simpatico. Di norma i sistemi riparativi dell’organismo intervengono e portano alla guarigione della lesione con scomparsa del dolore.

Dolore cronico

Il dolore cronico è scatenato da un evento traumatico ma può continuare per fattori che, sia dal punto di vista patogenetico e sia da quello fisico, non sono direttamente correlati alla causa iniziale. Il trauma può superare la capacità di guarigione del corpo per la perdita dell’integrità di una parte corporea, per le conseguenze del trauma come le cicatrici, per l’interessamento del sistema nervoso da parte del trauma stesso o per gli effetti di lunga durata che una stimolo nocicettivo continuo può causare nel sistema nervoso centrale.

Dolore tra dipendenza e opiofobia

Dolore nocicettivo

Il dolore nocicettivo è dovuto all’attivazione dei nocicettori periferici per evento traumatico o per infiammazione (acuta e/o cronica. Non è associato a segni neurologici (parestesie, allodinia1 ridotta sensibilità termica e/o tattile). Questo tipo di dolore può essere sensibile al trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS2) quando sia dovuto a infiammazione acuta. Può irradiarsi lungo il territorio di un nervo se dovuto a attivazione dei nocicettori del perinervio.

Dolore neuropatico

Il dolore neuropatico è dovuto a un'alterazione della trasmissione o della genesi del segnale a livello del sistema nervoso. La differenza tra dolore neuropatico periferico e centrale è dovuto al fatto che sia interessato il primo neurone (periferico) o il secondo o terzo neurone (dolore centrale). Il dolore è sempre associato a segni neurologici e è sempre nell’area del nervo/i interessato/i.

Genesi e trasmissione del dolore

Quando un tessuto è leso vengono attivate le fibre nocicettive presenti nel tessuto. Le fibre A delta mielinizzate rispondono agli stimlimeccanici. Le fibre C non mielinizzate conducono gli stimuli termici, meccanici di forte intensità e chimici. Dalla zona danneggiata vengono rilasciate sostanze (per es. bradichinina, postaglandina)che possono attivare le fibre nocicettive presenti nell’area. Le terminazioni possono rilascire trasmettitori (per es. Sostanza P, CGRP) che attivano i mastociti a rilasciare mediatori sensibilizzanti e aumentare la permeabilità dei vasi.

Vie nervose coinvolte nella trasmissione della nocicezione evocata da un danno tissutale periferico

L’immagine completa quella precedente e mostra come il segnale generato in periferia giunga alle aree talamiche e corticali. Nell’immagine sono anche mostrati in modo sommario i punti di attacco dei farmaci analgesici a livello periferico, soprattutto sui mediatori dell’infiammazione, e successivamente sul sistema di trasmissione con un’azione che limita il trasferimento del segnale verso il centro (per es. gli anticonvulsivanti) o anche agendo sulle vie di controllo discendenti serotoninergiche e noradrenergiche (per es. gli antidepressivi). Gli oppioidi agiscono a molti livelli a partire dal corno dorsale del midollo spinale (vedi l’immagine successiva). Anche i FANS oltre ad agire in periferia hanno bersagli anche ad altri livelli.

Meccanismo di azione degli agonisti dei recettori oppioidi µ

L’immagine mostra la sinapsi tra il neurone afferente e il neurone di secondo ordine a livello del corno dorsale del midollo spinale, dove viene esercitato il primo filtro sul segnale algico in arrivo (gate control) . Come illustrato nell’immagine il recettore per gli oppioidi è presente sia a livello presinaptico sia a livello postsinaptico. A livello presinaptico inibisce il rilascio di glutammato, a livello postsinaptico agisce producendo iperpolarizzazione attraverso l’azione su canali per il potassio. Sul recettore per gli oppioidi m possono agire oppioidi endogeni come le encefaline o i farmaci oppioidi come la morfina.

I trasmettitori dell'analgesia

Come appare chiaro dall’esame anche sommario delle vie di trasmissione dell’impulso nocicettivo i fattori umorali trasmettitori coinvolti sono numerosi. Tra quelli ricordati nelle diapositive precedenti glutammato, sostanza P catecolamine, serotonina, oppioidi endogeni. Questi ultimi richiedono qualche ulteriore commento. L’ipotesi che il nostro organismo fosse in grado di sintetizzare una sorta di morfina endogena (endomorfina) fu avanzata nella prima metà degli anni ‘70 da Hugese Kosterlitzdue, due ricercatori inglesi che dimostrarono in un esperimento classico di farmacologia su organo isolato come la contrazione elettricamente indotta dell’ileo di cavia era inibita da estratti di cervello in modo analogo a quanto accadeva con la morfina e che tale effetto, così come quello della morfina, era antagonizzato dal naloxone, l’antagonista del recettore degli oppioidi. Occorsero diversi anni per indentificare le strutture chimiche coinvolte, dei peptidi, e per capire che esistevano molti diversi oppioidi endogeni (per es. beta-endorfina, derivata dal precursore proopiomelanocortina,mete leu-encefalina, due pentapeptidi derivati dalla pre-proencefalina,DinorfinaA e B, Endomorfina1 e 2, nocicettina).

Esistono numerose famiglie di oppioidi endogeni.

I ricettori per gli oppioidi

Alla varietà di »morfine endogene», ciascuna delle quali ha una specifica distribuzione tessutale e nel SNC, si accompagna una certa eterogeneità di recettori per gli oppioidi. Vi sono almeno tre tipi di recettori per gli oppioidi μ, δ, κ che presentano una distribuzione specifica nei vari tessuti nelle varie aree cerebrale. L’ampia distribuzione di tali recettori sottolinea come essi e gli oppioidi endogeni non siano coinvolti solo nei circuiti che controllano il dolore, ma anche nella regolazione fisiologica di numerosi organi, per es. della motilità gastrointestinale, nella regolazione centrale della respirazione, nella secrezione ormonale, nel controllo presinaptico del rilascio dei trasmettitori, ecc. A livello spinale sono presenti tutti e tre i recettori.

Gli agonisti producono analgesia, gli antagonisti bloccano l’effetto degli agonisti, ma di per sé non hanno effetti. Analgesia e dipendenza sono fortemente correlate, in topi Knockout per il recettore μ la morfina non produce analgesia e non produce dipendenza fisica. Si ricordi infine che esistono polimorfismi del recettore per gli oppioidi che possono comportare una ridotta risposta agli analgesici di questa classe (si veda la lezione sulla farmacogenetica della prima parte del corso).

Esistono almeno tre tipi di recettori per gli oppioidi: μ, δ, κ

Unit 2 - Trattamento del dolore

Di fronte al paziente con dolore

Di fronte al paziente con dolore la prima cosa da fare è stabilire l’origine e la natura del dolore, se si tratti di una malattia primaria, di un dolore nocicettivo o neuropatico, quali sono gli altri aspetti e sintomi del dolore nel paziente. L’intensità del dolore va valutata. Esistono diverse scale analogiche, numeriche, categoriali (nessun dolore, dolore debole, moderato, severo, ecc.). Nella figura di esempio viene mostrata una scala analogica. È un tratto di 10 cm sul quale il paziente deve indicare dove si colloca il suo dolore, che viene così misurato.

Il trattamento del dolore

Per trattare adeguatamente il dolore occorre effettuare una valutazione sistematica multidimensionale, identificarne le cause e, se non si può intervenire su di esse, effettuare un trattamento farmacologico sintomatico facendosi carico anche di un adeguato intervento di informazione e formazione del paziente e dei familiari sulla natura del dolore, sulle decisioni terapeutiche adottate, sugli esiti attesi e sul bilancio rischi-benefici del trattamento proposto. Occorre rivalutare il paziente ad intervalli regolari.

Il dolore viene controllato attraverso tre meccanismi:

1. Modificare e agire sulla fonte nocicettiva
2. Alterare la percezione centrale
3. Bloccare la trasmissione

Terapia farmacologica del dolore secondo le linee guida dell'organizzazione mondiale della sanità

Primo gradino: dolore lieve

• Paracetamolo
• FANSo COXIB
• Routinariamente valutare la frequenza/durata/presenza/eziologia del dolore.

Somministrare la dose più elevata consigliata, prima di passare ai farmaci del gradino successivo.

Secondo gradino: dolore da lieve a moderato

• Codeinao diidrocodeina+/- paracetamolo o un FANS o COXIB
• Tramadolo
• Tapentadolo
• Morfina,ossicodone+/- paracetamolo o un FANS o COXIB

Terapia adiuvante

• Antidepressivitriciclici
• Anticonvulsivanti
• Glucocorticoidi
• Routinariamentevalutare la frequenza/durata/presenza/eziologia del dolore.

Somministrare la dose più elevata consigliata, prima di passare ai farmaci del gradino successivo. Scegliere una terapia adiuvante soltanto se appropriata.

Terapia farmacologica del dolore

Nella immagine precedente basata sulle linee guida dell’OMS per il trattamento del dolore sono nominate le principali classi di farmaci impiegati e alcune molecole di esempio. Quali i limiti di questo approccio? Soprattutto il fatto che il trattamento del dolore è basato sulla sua intensità e non sulla sua eziopatogenesi. Per quanto riguarda i farmaci antinfiammatori per una trattazione più esaustiva si rimanda alla lezione ad essi dedicata nella prima parte del corso. D’altra parte il loro uso (e mal uso) è così diffuso che vale la pena di fare un breve commento. Gli antinfiammatori sono utilizzati con successo nel dolore somatico e viscerale. Possono essere impiegati anche nel dolore di elevata intensità e possono esercitare un’azione sinergica con gli oppioidi. Hanno numerosi effetti collaterali a livello gastrointestinale e cardiovascolare e non vanno usati per periodi di tempo prolungati, peraltro mancano studi controllati che ne giustifichino l’impiego a lungo termine.

La scala OMS per il trattamento del dolore è basata sull'intensità dello stesso piuttosto che sulle sue cause.

Il trattamento con oppioidi

Il trattamento con oppioidi, in particolare con morfina, costituisce elemento di riferimento nella terapia del dolore. Esistono numerose modalità di somministrazione, e tabelle di conversione che servono a calcolare la dose equi-analgesica di oppioidi diversi per diverse vie di somministrazione. In ambito clinico gli effetti avversi più comuni del trattamento sono costituiti da sedazione e sonnolenza, nausea e vomito, costipazioni, ritenzione urinaria, orticaria. Di norma nel trattamento del dolore moderato severo si preferisce la via orale. Per evitare i problemi di costipazione sono disponibili associazioni di oppioidi con antagonisti del recettore degli oppioidi che non passano la barriera ematoencefalica per cui viene inibito l’effetto periferico senza eliminare quello sul dolore. Tra gli oppioidi viene classificato o anche il tramadolo, farmaco che ha debole attività oppioide ed agisce sulle vie noradrenergiche eserotoninergiche discendenti che bloccano il segnale a livello del cornodorsale aumentandone l’attività per blocco della ricaptazione del trasmettitore. Maggiori dettagli sui diversi oppioidi e sugli antagonisti (naloxone e naltrexone) possono essere trovati nel materiale di approfondimento.

La via orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato-severo.

Terapia farmacologica del dolore secondo le linee guida dell'organizzazione mondiale della sanità

Terzo gradino: dolore da moderato a grave

• Morfina
• Ossicodone
• Metadone
• Fentanil per via transdermica

Terapia adiuvante

• Antidepressivi triciclici
• Anticonvulsivanti
• Glucocorticoidi
• Routinariamente valutare la frequenza/durata/presenza/eziologia del dolore.

Impiegare la terapia adiuvante, se appropriata, per minimizzare l’aumento della dose dell’oppioide

Tolleranza e dipendenza da oppioidi

Si tratta di un argomento molto dibattuto. La tolleranza (riduzione dell’efficacia nel tempo) e la dipendenza fisica (stato di adattamento dei tessuti bersaglio al farmaco tale per cui la sua presenza è necessaria per la normale funzionalità, pena lo scatenarsi di una sindrome di astinenza) sono fenomeni del tutto fisiologici dimostrabili anche in cellule in coltura. Diverso è il comportamento della tossicodipendenza caratterizzato da abuso del farmaco e dalla necessità compulsiva di procurarselo. Nonostante sia una evoluzione temuta è rara nei pazienti se il trattamento viene adeguatamente calibrato e seguito.

La dipendenza da oppioidi

Gli oppioidi hanno un significativo potenziale di abuso, tolleranza e dipendenza fisica si osservano anche in ambito clinico, sono invece rari i casi di abuso nel paziente trattato adeguatamente

Evoluzione nel trattamento del dolore

Nonostante i numerosi farmaci disponibili il trattamento del dolore, soprattutto dl dolore neuropatico rimane un problema clinico in attesa di una soluzione. Tra i farmaci sviluppati dopo il 2000 ricordiamo la ziconotide, peptide somministrabile per via intratecale che agisce su un sottotipo di canali neuronali per il calcio. Il farmaco viene impiegato nel trattamento del dolore neuropatico cronico. Recentemente viene esplorata anche un’altra possibilità, quella di antagonizzare a livello spinale il fattore di crescita nervoso (NGF) che oltre alle note azioni quale fattore neurotrofico avrebbe un ruolo nella genesi del dolore neuropatico.

Il trattamento del dolore neuropatico dal veleno di un gasteropode marino

Da qualche anno è stato sviluppato un nuovo farmaco basato sulla struttura di una tossina che blocca i canali neuronali del calcio.

Test di autovalutazione

Quelli di seguito riportati sono tutti effetti avversi che possono insorgere durante una terapia con morfina tranne uno, quale? (una risposta)

• Sedazione/sonnolenza
• Depressione respiratoria
• Diarrea*
• Prurito
• Nausea/vomito

Quali sono gli impieghi clinici degli analgesici oppioidi (individua la risposta corretta)?

• Vengono esclusivamente utilizzati nella terapia di mantenimento del tossicodipendente
• Si usano associati a naltrexoneper evitare dipendenza ed abuso
• Si usano per il dolore postoperatorio e nel paziente oncologico*
• Si usano per i dolori articolari
• Si usano in caso di colica renale o biliare

Test di autovalutazione

Il paracetamolo ha le seguenti proprietà farmacologiche (indicare una risposta corretta):

• è un potente antinfiammatorio con scarsa attività analgesica
• è un potente antiaggregante piastrinico, analgesico e antipiretico
• è un potente gastrolesivo,antinfiammatorio e antipiretico
• è dotato di significativa attività analgesica e antipiretica*
• è un potente antinfiammatorio privo di attività analgesica

Per saperne di più: bibliografia e sitografia di riferimento

Testi:

Nel 1997 è stato pubblicato sul Bitish Medical Journal un bell’articolo sulla percezione e sul trattamento del dolore, nonostante sia stato pubblicato due decadi fa rimane una lettura significativa (in lingua inglese) McQuay H, Moore A, Justins D. Treating acute pain in hospital. BMJ. 1997;314:1531-5. La rassegna di Mura et al. Descrive i polimorfismi del recettore mu degli oppioidi (in lingua inglese) Mura E, Govoni S, Racchi M, Carossa V, Ranzani GN, Allegri M, van Schaik RH. Consequences of the 118A>G polymorphism in the OPRM1 gene: translation from bench to bedside? J Pain Res. 2013;6:331-53.

Siti:

Sito della società Italiana per lo studio del dolore http://www.aisd.it

Sito della società internazionale per lo studio del dolore IASP (in lingua inglese) https://www.iasp-pain.org/index.aspx

Presentazione dei diversi farmaci analgesici (in lingua inglese) https://www.drugs.com/drug-class/analgesics.html