Forme innovative di radioterapie antitumorali S. Altieri, F. Ballarini, A. Lascialfari

I raggi X

• Prima di parlare dell’adroterapia, che come vedremo utilizza particelle cariche, va chiarito che a tutt’oggi per la radioterapia oncologica si utilizzano principalmente i raggi X, scoperti nel 1895 dal fisico tedesco W. Roentgen, che ottenne il premio Nobel nel 1901
• Facendo esperimenti sui «raggi catodici» (fasci di elettroni accelerati tra catodo e anodo in un tubo a vuoto), Roentgen si accorse che mettendo la mano sulla traiettoria del fascio, sul foglio compariva l'ombra delle ossa; chiese quindi a sua moglie di tenere la mano su una pellicola fotografica, e dopo 15 minuti comparve la prima radiografia della storia.

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  Radiografia, eseguita da Roentgen, della mano della moglie di A. Von Kolliker Fonte: wikipedia
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  W. Roentgen, 1845-1923 Fonte: wikipedia

Utilizzo medico dei raggi X

• Da subito i raggi X furono utilizzati in campo medico, sia per scopi diagnostici sia per radioterapia anti-tumorale, anche se con apparati – e risultati – molto diversi da quelli odierni.
• I raggi X infatti, essendo «radiazioni ionizzanti», quando interagiscono con la materia depositano la loro energia in modo particolarmente «concentrato»; di conseguenza quando attraversano un organismo vivente possono rompere i legami chimici del DNA, danneggiandolo. Tra i danni più difficili da riparare ci sono i «double-strand breaks» (rotture doppie), che si verificano quando entrambi i filamenti della doppia elica vengono interrotti.
• Come mostrato nella slide successiva, prende quindi il via una catena di eventi che può portare alla morte della cellula, che è lo scopo primario della radioterapia in quanto si mira ad uccidere le cellule tumorali; in altri casi invece la cellula sopravvive ma ha un patrimonio genetico danneggiato, il che può portare alla trasformare in cellula neoplastica.

Effetti biologici delle radiazioni ionizzanti

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  Effetti biologici delle radiazioni ionizzanti

Morte cellulare «clonogenica»

• Per «morte cellulare», o meglio «morte cellulare clonogenica», si intende la perdita, da parte della cellula, della capacità di suddividersi in 2 cellule-figlie che poi diventino 4, 8, 16... e così via, fino a formare una «colonia» di circa 50 cellule che negli esperimenti in vitro è visibile anche a occhio nudo su una «capsula di Petri».
• In un tipico esperimento in vitro, un numero noto di cellule viene irraggiato con una dose di radiazioni nota; dopo una-due settimane si contano le colonie che si sono formate (ogni colonia da ~50 cellule corrisponde a una cellula «sopravvissuta»).
• L’esperimento viene ripetuto a diverse dosi, e i risultati si esprimono mettendo in grafico la frazione di cellule sopravvissute S (in scala logaritmica) in funzione della dose D.
• Questi grafici sono detti «curve di sopravvivenza», e per i raggi X il loro andamento è ben descritto da una funzione del tipo S = exp(-αD-βD2) (a meno che le dosi non siano particolarmente elevate); se invece si irraggia con ioni carbonio (che come vedremo si usano in adroterapia), il termine quadratico è trascurabile.

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  curve di sopravvivenza

Il frazionamento: eliminare le cellule tumorali preservando quelle sane

• Tuttavia in radioterapia, oltre a eliminare le cellule tumorali, bisogna minimizzare i danni alle cellule sane, che inevitabilmente vengono irraggiate, anche se con dosi minori.
• Per questo si utilizza un protocollo frazionato, cioè la dose totale prevista per il tumore viene erogata in una successione di frazioni singole a un giorno di distanza l’una dall’altra; generalmente si fanno 5 frazioni alla settimana ( ~ 2 Gy/frazione) per alcune settimane.
• Come è visibile in figura, una dose erogata con protocollo frazionato è meno efficace (cioè produce meno danno) della stessa dose erogata in un’unica seduta («esposizione acuta»), perchè tra una seduta e quella successiva entrano in funzione i meccanismi di riparo.

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  curve di sopravvivenza

Radioterapia oggi

• Attualmente circa il 50% dei pazienti oncologici è trattato con radioterapia, spesso in associazione con chirurgia e/o chemioterapia.
• Per produrre i raggi X si utilizzano acceleratori lineari che forniscono fasci che hanno un’energia di diversi MeV.
• La dose totale ricevuta dal tumore è di diverse decine di Gy (1 Gy equivale a 1 Joule per kg di tessuto irraggiato); per confronto, si pensi che le dosi delle radiografie sono dell’ordine del milliGray.

Unit 1 - Gli adroni e il picco di bragg

Gli adroni

• L’adroterapia è una terapia oncologica che sfrutta gli adroni, particelle subatomiche soggette alla forza nucleare forte (dal greco hadrós)

• Al momento si utilizzano protoni e ioni carbonio; tuttavia è molto probabile che in futuro si faccia uso anche di altri ioni, quali ad esempio gli ioni elio, già utilizzati in passato, e gli ioni ossigeno

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  Gli adroni

Cenni sulla storia dell’adroterapia

• La prima proposta di utilizzo degli adroni in radioterapia oncologica risale al 1946, quando R. Wilson, considerato il «padre» della protonterapia, pubblicò un articolo intitolato «Radiological use of fast protons». A dispetto del titolo la proposta non si limitava ai protoni, in quanto l’autore prevedeva già la possibilità di sfruttare anche ioni più pesanti

• Il primo paziente sottoposto ad adroterapia fu trattato con protoni nel 1954 a Berkeley, in California, dove negli anni ‘70 vennero effettuati i primi trattamenti con ioni più pesanti. Negli anni ‘90 cominciarono a prendere piede i trattamenti con ioni carbonio in Germania, presso il centro di ricerca GSI di Darmstadt, e in Giappone. Negli stessi anni comparivano i primi centri clinici specificamente dedicati all’adroterapia, come quello di Clatterbridge nel Regno Unito e quello di Loma Linda in California

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  Radiological Use of Fast Protons

Il picco di Bragg - 1

• A differenza dei fotoni (raggi X e γ ) e anche degli elettroni, quando penetrano nella materia gli adroni depositano la maggior parte della dose in una zona molto ristretta detta “picco di Bragg” (vedi slide successiva). Ciò si deve alla loro peculiare modalità di interagire con la materia, che è descritta da una formula dovuta a Bethe e Bloch.
• Secondo questa formula, a meno che non si tratti di energie particolarmente basse o particolarmente elevate, la perdita di energia per unità di percorso della particella (dE/dx, o “Stopping Power”) è inversamente proporzionale al quadrato della velocità della particella stessa. Di conseguenza è proprio quando la particella sta per fermarsi che la perdita di energia aumenta molto bruscamente, per poi scendere a zero quando la particella è ferma.

-dE/dx = 2πN_Ar_e²m_ec²ρ(Z/A)(z²/β²)[ln(2m_ev²γ²W_max/I²)-2β^2-δ-2C/Z]

z, v = carica e velocità della particella incidente (β= v/c, γ ²= 1/(1- β²))

Z, A, ρ, I= numero atomico, massa atomica, densità e potenziale medio di eccitazione del bersaglio

W_max = trasferimento massimo di energia; δ,C= correzioni (per alte e basse energie)

Il picco di Bragg - 2

La posizione del picco dipende dall’energia iniziale del fascio: per energie più alte il picco si trova a profondità maggiori, mentre per energie più basse il picco è a profondità minori.

Quindi, scegliendo opportunamente l’energia iniziale del fascio di particelle, il picco si posiziona in corrispondenza della regione tumorale.

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  Il picco di Bragg

Il picco di Bragg allargato, o Spread-Out Bragg Peak (SOBP)

• Poichè il bersaglio tumorale è più esteso di un singolo picco di Bragg, in realtà si “costruisce” il cosiddetto Spread-Out Bragg Peak (SOBP), costituito da una somma di diversi picchi singoli opportunamente pesati, dove “diversi” significa “aventi diversa energia iniziale”
• In questo modo è possibile irraggiare l’intero bersaglio con una dose uniforme, molto maggiore della dose ricevuta dai tessuti sani circostanti

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  Il picco di Bragg allargato, o Spread-Out Bragg Peak (SOBP)

Il vantaggio balistico

• La precisione balistica degli adroni, soprattutto dei protoni, per i quali oltre il SOBP la dose scende praticamente subito a zero, li rende adatti a trattare tumori che si trovano davanti a organi critici; più in generale, i protoni sono adatti in quei casi in cui è necessaria una particolare attenzione a minimizzare la dose ai tessuti sani, inclusi i casi di tumore pediatrico.

• La protonterapia dei tumori pediatrici è ora possibile anche in Italia presso il centro di Trento, dove il primo paziente pediatrico è stato trattato nel 2015.

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  ll primo caso di paziente pediatrico

Bibliografia

• R. Wilson, Radiological use of fast protons. Radiology 47, 487-491, 1946
• W.R. Leo, Techniques for nuclear and particle physics experiments: a how-to approach. Springer-Verlag, 2012

Unit 2 - Il vantaggio radiobiologico degli ioni pesanti

Il vantaggio «biologico» degli ioni pesanti

• Gli ioni pesanti, come il carbonio, hanno maggiore efficacia biologica sia rispetto ai fotoni, sia rispetto ai protoni.
• L’efficacia biologica è quantificata dall’RBE (Relative Biological Effectiveness), così definita:

RBE ≡ Dose da raggi X/Dose della radiazione d’interesse
a parità di effetto biologico

nell’esempio in figura, dove l’effetto biologico considerato è la sopravvivenza del 10% delle cellule, si ha RBE = 3/1 = 3

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  Curve di sopravvivenza

Il vantaggio «biologico» degli ioni pesanti

• La maggiore efficacia biologica degli ioni pesanti è dovuta al fatto che questi ultimi inducono danni al DNA più complessi e quindi più difficilmente riparabili da parte della cellula, che di conseguenza ha maggiore probabilità di andare incontro a morte cellulare

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  DNA
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  Schema

Il vantaggio «biologico» degli ioni pesanti

In realtà anche il vantaggio «biologico» degli ioni pesanti si può spiegare con la fisica dell’interazione radiazione-materia: secondo la già citata formula di Bethe e Bloch, la perdita di energia per unità di lunghezza (dE/dx) è direttamente proporzionale al quadrato della carica della particella, oltre che inversamente proporzionale al quadrato della velocità.

dE/dx ∝ z2

• Di conseguenza, a parità di velocità, le particelle con z maggiore (= quelle più pesanti) rilasciano più energia per unità di percorso, e quindi sono in grado di danneggiare il DNA in molti siti vicini tra loro dando luogo a danni più complessi.
• Ecco perchè a parità di dose, quindi di energia depositata nel bersaglio, le particelle più pesanti hanno maggiore efficacia biologica: non conta solo quanta energia viene depositata (dose), ma anche come avviene la deposizione di energia lungo il percorso della particella (dE/dx)

Gli ioni Carbonio sono adatti a trattare tumori «radioresistenti»

La maggiore efficacia biologica degli ioni C li rende adatti a trattare tumori «radioresistenti», cioè che non rispondono bene alla radioterapia convenzionale. Questi tumori sono trattabili anche al CNAO di Pavia, che oltre ai protoni utilizza anche gli ioni C.

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  La Provincia Pavese, 24/09/2014

Bibliografia

• J Kiefer, Biological radiation effects, Springer.
• E Hall and A Giaccia, Radiobiology for the Radiologist, Lippincott Williams & Wilkins
• B. Jakob et al., Live cell microscopy analysis of radiation-induced DNA double-strand break motion. PNAS 2009, http://www.pnas.org/content/pnas/early/2009/02/12/0810987106.full.pdf
• F. Ballarini et al., Heavy-ion effects: from track structure to DNA and chromosome damage. New Journal of Physics 2008, 10, http://iopscience.iop.org/article/10.1088/1367-2630/10/7/075008/pdf